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脑靶向性鼻腔给药的研究进行综述

时间:2018-10-25 13:52 来源:RenTiXueWei.com 作者:人体穴位图

脑靶向性鼻腔给药的研究进展

鼻腔给药(Nasal drug delivery,NDD), 是指以鼻腔作为给 药或刺激部位, 药物经鼻黏膜吸收或直接作用于鼻黏膜而发挥 局部或全身性治疗作用, 达到防病、 治病的一种治疗方法 [1 ] 。 鼻腔给药具有使用方便、 起效快和能避过胃肠道肝脏首过效应 等特点。鼻腔黏膜对药物的代谢比胃肠道低, 降低了药物药效 的降解, 提高了药物的生物利用度。近年来, 脑部疾病的发病率 一直在上升, 但由于脑部血脑屏障的存在, 绝大多数药物未能 通过血脑屏障而失去药效。对比其他给药方式, 鼻腔给药能绕 过血脑屏障, 靶向于脑部, 成为治疗脑部疾病的一个研究热 点 [2 ] 。本文就脑靶向性鼻腔给药的研究进行综述。

1 鼻腔的生理学和解剖学

鼻腔的主要生理功能是嗅觉, 过滤空气和给空气加热加湿 等。鼻腔通过鼻中隔分为左腔和右腔。两侧的鼻腔又可分为鼻 前庭和固有鼻腔。鼻前庭内表面附有皮肤, 上面生有鼻毛, 鼻毛 有过滤空气的作用, 鼻中隔下前方有丰富的毛细血管。鼻腔外 侧壁有三个阶梯状垂直突出, 从下向上分别称为下鼻甲、 中鼻 甲和上鼻甲。在解剖学上, 鼻腔和脑之间存在着一条可以绕过 血脑屏障的直接通路。经鼻腔给药后药物可以通过从鼻到脑 的通路到达脑部, 起到治疗疾病的作用。

2 鼻腔给药的脑靶向途径

目前国内外研究表明, 药物由鼻腔进入脑部有多种途径。 现研究发现主要的通路有两条, 其一是直接通路, 主要有嗅黏 膜上皮通路和嗅神经通路, 药物绕过 BBB 直接吸收入脑;另一 为间接通路, 即血液循环通路, 经呼吸道黏膜吸收进入后药物 经过血液循环, 进而透过 BBB 进入脑组织 [3, 4 ] 。还有其他通路, 如三叉神经通路、 淋巴通路等。其中嗅神经通路被认为是药物 经鼻入脑最重要的, 也是绕过 BBB 最直接的途径 [5 ] 。

3 影响药物吸收的因素

3. 1 鼻黏膜纤毛

鼻黏膜纤毛的主要功能是将由鼻腔吸入的空气中的尘埃 和细菌等阻拦下来, 之后将其附着黏液运送至咽喉。将鼻腔内 的菌群总量控制在安全水平以维护呼吸系统安全。 然而这些鼻黏膜纤毛的功能阻碍了外来物质的进入, 对药物的 经鼻入脑过程产生影响 [6 ] 。

3. 2 药物溶解度

一些药物的溶解度较低, 传统的给药方式不能提高药物的 生物利用度。张龙开等 [7 ] 探索水溶性较低的 β - 细辛醚以微乳 制剂形式, 利用鼻腔的鼻—脑通道实现鼻脑靶向给药的可行性 时认为微乳制剂能有效提高药物的溶解度。徐雄波等 [8 ] 以 Solutol HS -15为表面活性剂, 通过鼻腔给药尼莫地平纳米乳的 药物研究发现, 该方法可以增加药物的溶解度, 提高药物的生物 利用度。

3. 3 药物分子量

一般情况下, 分子量的增加会降低药物的吸收率。研究表 明, 当极性药物的分子量小于 300 Da 时, 药物的吸收效率几乎 不受药物理化性质的影响, 当分子量大于 300 Da 时, 吸收效率 将对药物的理化性质高度敏感 [9 ] 。 从鼻腔给药影响药物吸收的因素有许多, 鼻黏膜纤毛、 药物 溶解度、 药物分子量只是其中的一部分, 还有药物的脂溶性、 药 物粒径、 处方剂型因素等。药物是否可以有效地从鼻腔进入到 大脑不是单因素作用的结果, 而是各个因素共同影响的。

4 鼻腔给药的脑靶向制剂的剂型

4. 1 溶液剂

溶液剂是通过将药物溶解在合适的溶剂中制备的透明液 体制剂。国内研究家兔静脉注射细辛脑羟丙基 - β - 环糊精溶 液剂与家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基 - β - 环糊精溶液剂比较, 探讨细辛经鼻给药治疗脑部疾病的可行性途径。研究结果表 明, 家兔经鼻给药细辛药物的吸收量高于静脉注射给药 [10 ] 。樊 新颖等 [11 ] 将大鼠麻醉后取仰卧位, 药物用微量移液器滴注到大 鼠后鼻腔, 采取双侧鼻孔交替给药, HE 染色后发现经鼻给予 NGF, 中毒后大鼠纹状体区神经细胞坏死程度明显降低。鼻腔 给药溶液剂由于体位因素, 不易使溶液进入中鼻道, 药物大部分 在鼻腔后部沉积。又因鼻黏膜纤毛影响, 易被清除, 致使其生物 利用度低;另外, 药液容易进入咽喉部而引起刺激症状。因此, 目前溶液剂已经较少使用 [12 ] 。

4. 2 喷雾剂

喷雾剂是指将原料药或合适的辅料装入专用装置中, 利用 手动泵的压力、 高压气体、 超声波振动等方法将物质的内容物 释放为雾状物的制剂。姜涛等 [13 ] 选取 TBI 患者 40 例, 随机平 均分为治疗组和对照组, 全部患者入院后均给予常规治疗, 治 疗组患者入院后, 第 2 天起另给芳香开窍嗅吸剂。两组患者于 入院后 10 d 内每隔 2 d 用多普勒检查脑血流变化, 以及神经系 统检查和格拉斯哥昏迷计分法评分。研究结果表明, 芳香开窍 药组成的嗅吸剂可以改善 TBI 患者的脑部供血情况。陈新 梅 [14 ] 经大鼠鼻腔给予 GRg 1 鼻腔喷雾剂, 以大鼠口服 GRg 1 和 鼻腔给生理盐水喷雾剂为对照, 给药后测定各组大鼠脑和血清 中的 GRg 1 的含量。测定之后发现经鼻腔给喷雾药剂, GRg 1 在血清和脑组织中的分布和转运效率得到了明显提高。经鼻 腔给予喷雾药剂后, 药物的生物利用度得到显著提高。

4. 3 粉 剂

外国公司在 2016 年得到美国食品药品监督管理局的批准 上市了用于治疗急性和无先兆的成年偏头痛患者的粉剂。该 药是血清素 5 - HT 1 B/5 - HT 1 D 受体激动剂, 与人类 5 - HT 1 B/ 5 - HT 1 D 受体以高亲和力结合, 可能通过对颅内血管与三叉神 经感觉神经的 5 - HT 1 B/5 - HT 1 D 受体激动效应, 导致脑血管 收缩和抑制促炎性神经肽的释放以取得治疗偏头痛的效果 [15 ] 。

4. 4 乳 剂

国外研究 [16 ] 评估包封抗 TNFαsiRNA 的鼻内阳离子纳米乳 剂的潜在抗感染治疗的疗效。制备 TNFαsiRNA 纳米乳剂, 并对 其粒径、 表面电荷、 形态、 稳定性和包封效率进行表征。纳米乳 剂显著降低 LPS 刺激细胞中的 TNFα 水平。在鼻内递送阳离子 纳米乳剂时, 与未包封的 siRNA 相比, 在大鼠脑中观察到摄取 量几乎高 5 倍。更重要的是, 体内 TNFαsiRNA 纳米乳剂的鼻内 递送显著降低 LPS 诱导的神经炎症模型中 TNFα 的不稳定水 平。这些结果表明, 鼻内递送包封 TNFαsiRNA 的阳离子纳米乳 剂提供了有效的基因敲除手段, 这种方法在预防神经炎症方面 具有重要的潜力。祝维峰等 [17 ] 研究脑清喷鼻微乳治疗脑出血 的临床疗效及对血清自由基水平的影响。通过 120 例脑出血病 例随机平均分为两组。两组均给予常规治疗, 治疗组在常规治 疗上给予脑清喷鼻微乳喷鼻;对照组在常规治疗上给予安慰剂 喷鼻。治疗前后评估患者 NIHSS 评分、 MBI 评分, 治疗前后检 测患者脂质过氧化物(LPO)、 超氧化物歧化酶(SOD)、 谷胱甘肽 过氧化物酶(GSH - PX)水平。结果脑清喷鼻微乳可促进急性 脑出血患者的神经功能恢复、 改善患者日常生活能力, 且有清 除自由基的作用。

4. 5 纳米颗粒剂

实验研究发现, 碱性成纤维细胞生长因子的鼻内药物纳米 颗粒比其他药物制剂更能改善阿尔茨海默病大鼠的空间学习 和记忆 [18 ] 。胶质蛋白修饰的聚乙二醇—聚丙交酯—聚乙交酯 (PEG - PLGA)纳米颗粒剂可以增强经鼻给药的药物生物利用 度。王丛瑶等 [19 ] 以壳聚糖为载体材料, 采用离子交联法制备盐 酸阿霉素壳聚糖纳米粒。以清醒自由活动大鼠为实验动物模 型, 采用脑微透析取样技术, 连续收集盐酸阿霉素壳聚糖纳米 粒及阿霉素溶液剂经鼻腔给药与静脉注射给药后大鼠海马部 位透析液, HPLC 法测定药物浓度, 分析数据计算药动学参数。 鼻腔给药盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒可以增加脑内药物浓度, 有 效地释放脑内药物, 延长脑内有效药物浓度的持续时间。

4. 6 膏 剂

李萍等 [20 ] 研究经鼻腔给药东莨菪碱的脑靶向性。将大鼠 平均分为两组, 分别通过将东莨菪碱乳膏均匀地涂抹在大鼠单 侧鼻腔黏膜上和腹腔给予东莨菪碱。通过固相萃取和液质联用 的方法, 测定东莨菪碱在不同时间点大鼠血液和脑匀浆液中的 浓度, 统计分析数据。通过比较不同给药途径下血药浓度和脑 药浓度的药时曲线下面积, 证实了东莨菪碱鼻腔给药有脑靶向 性。

目前, 国外在经鼻腔给药治疗脑部疾病的制剂的剂型上开 展了大量的研究工作, 已有许多新的鼻腔给药制剂上市。国内 在鼻腔给药的脑靶向制剂的剂型上的研究多处于实验室研究 阶段。但随着经鼻腔给药治疗脑部疾病成为研究热点, 相关方 面的研究已经越来越受到重视。

5 现状与展望

由于鼻腔给药使用方便, 吸收迅速, 生物利用度高和患者的 依从性高, 被认为是替代口服和注射给药的最佳方法。目前, 鼻 腔给药的脑靶向性研究尚处于研究阶段, 新剂型的种类较少, 可 能主要是因为人们的关注度不高, 研究过程中给药技术的限制 等等。而且, 药物通过鼻腔给药的靶向效率对比口服和注射给 药没有巨大的提高, 这也是限制脑靶向鼻腔给药发展的一个因 素。现在开发脑靶向鼻腔给药需要解决的最直接的问题是降低 鼻黏膜纤毛毒性, 并且提高通过鼻黏膜递送的药物的生物利用 度。相信经过进一步的研究, 这些问题都会得到解决, 将来也会 出现大量脑靶向鼻腔给药新剂型。

来源:中医外治杂志 作者:陈厚云 徐秦岚 郭安臣 王群
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